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Es un trastorno del neurodesarrollo grave causado por la alteración del cromosoma 3 p 221 del gen CTNNB1. Los primeros casos se diagnosticaron en el año 2012 por lo que probablemente haya muchos casos previos sin diagnóstico. Según estudios recientes el gen CTNNB1 es la causa más común de parálisis cerebral mal diagnosticada.
El síndrome está asociado con un retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, así como en el retraso en el habla entre otras afectaciones.
Afecta a 1 entre 50.000 niños en todo el mundo y se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que sólo se necesita una copia de una variante genética para expresar un genotipo observable. El síndrome CTNNB1 se da cuando una de las dos copias del gen ha perdido su función normal, generalmente ocurre “de novo” (no se hereda de los padres). El gen es importante en el desarrollo y la maduración del cerebro, las mutaciones de novo causan problemas de aprendizaje y memoria, esta es la razón por la que el síndrome se asocia con retrasos de leves a moderados en el desarrollo / discapacidad intelectual.
Las mutaciones de novo con pérdida de funciones en el gen CTNNB1 son las causantes del trastorno del neurodesarrollo con displejia espástica y defectos visuales (NEDSDV)* y la vitreorretinopatía (FEVR)**.
*El NEDSDV es un trantorno del neurodesarrollo caracterizado por un retraso globlal del desarrollo, un desarrollo intelectual deficiente con habla ausente o muy limitada, características de anomalías craneofaciales con micrecefalea, hipotonía axial y espasticidad.
** El FEVR es un transtorno dominante caracterizado por el desarrollo incompleto de la vasculatura retiniana.
Sin CTNNB1
Síntomas CTNNB1
Sin CTNNB1
Síntomas CTNNB1
Normalmente a los niños, antes de realizarles la prueba genética se les realiza una batería de pruebas previas como RMC1, EEG2, ecografía transfontanelar, RX craneal3, etc.
Los resultados de la resonancia magnética cerebral en la mayoría de los pacientes suele ser normal, aunque en una minoría aparecieron cambios que incluían ventrículos dilatados del cerebro, subdesarrollo del cuerpo calloso y el tronco encefálico, arrugas y pliegues anormales en la superficie del cerebro y/o mielinización retardada. En el caso del electroencefalograma, el resultado así mismo suele ser normal (sin epilepsia).
Otra de las pruebas que se suele realizar es un Arrays CGH/postnatal para detectar alguna alteración en el ADN y descartar distintos síndromes como el de Prader Willy/Angelman. Se trata de una técnica utilizada en el diagnóstico genético, que permite analizar el genoma completo de una persona en busca de alteraciones de material genético en un periodo de tiempo muy corto.
Por último y como prueba definitiva para detectar el Síndrome CTNNB1, se realiza el Exoma completo, secuenciación de los aproximadamente 20.000 genes que componen el genoma humano con el objetivo de obtener la máxima información genética posible de un paciente. Una vez hecho se recomienda realizar el WES (secuenciación masiva de exoma) a los progenitores también, que servirá como referencia para descartar variantes benignas o establecer el origen de cada variante genética a lo largo de los genes que constituyen el exoma, haciendo del WES un método diagnostico efectivo detectando, por ejemplo, enfermedades recesivas mendelianas o variantes de novo. Las variantes pueden ser detectadas bien en genes relacionados con la historia clínica del paciente o bien en genes cuya relación con la enfermedad no ha sido aún descrita.
La secuenciación del Exoma completo proporciona una cobertura de profundidad media del 100%, que permite el estudio detallado de las secuencias codificantes analizadas con máximo rendimiento diagnóstico en la mayoría de las regiones.
En definitiva, la secuenciación del Exoma consiste en determinar, en código de 4 letras, la composición todos los exones del paciente. Posteriormente la comparación de esta secuencia con una de referencia libre de alteraciones permitirá identificar la mutación que ha provocado la enfermedad genética.
- RMC: Resonancia Magnética Cerebral
- EEG: Electroencefalograma
- RX craneal: Radiografía del cráneo
Crecimiento
Los bebes al nacer suelen tener un peso y estatura normal, sin embargo la mitad de ellos presentan microcefalia (circunferencia craneoencefálica inferior al resto de niños al nacer). El crecimiento de la cabeza a menudo se retrasa y la mayoría de los niños termina teniendo la circunferencia de la misma por debajo del promedio.
Comunicación
Como consecuencia del trastorno de habla que conlleva el síndrome CTNNB1, algunos niños pueden llegar a no hablar, otros pueden pronunciar palabras o frases simples, y algunos pueden llegar a expresar frases completas, siendo en este caso a la edad aproximada de 4 años. Aún así, comprender suele ser más fácil para ellos que hablar.
Desarrollo motor
Es una de las principales afectaciones junto con el habla. La mayoría de los niños tienen un retraso significativo a la hora de alcanzar los hitos motores. Les cuesta coger objetos, sujetar la cabeza, sentarse, gatear… y la mayoría necesitan el apoyo de un andador o pueden incluso no llegar a andar. En caso de hacerlo suele ser a los 30 meses aproximadamente, muchas veces haciéndolo de puntillas y con una marcha atáxica*.
*La ataxia describe la falta de control muscular o de coordinación de los movimientos voluntarios, como caminar o recoger objetos. Como signo de una condición subyacente, la ataxia puede afectar a varios movimientos y crear dificultades en el habla, el movimiento de los ojos y la deglución.
Comportamiento
Los niños diagnosticados con el síndrome CTNNB1 pueden presentar algún tipo de síntoma de autismo, aunque la mayoría de ellos suelen tener un carácter amistoso. De ellos la mitad pueden presentar problemas de conducta, trastorno del sueño o TDHA (trastorno por déficit de atención e hiperactividad), con comportamientos impulsivos y agresividad hacia los demás o hacia ellos mismos en algunos casos.
Cura y tratamiento
A día de hoy el síndrome CTNNB1 no tiene cura ni tampoco existe un tratamiento específico. Lo que sí hay, son distintos tipos de terapias que ayudan a los niños a superar los hitos que no llegan a alcanzar a la edad que les correspondería. Estas terapias se componen de fisioterapia, logopedia, terapia ocupacional…
La terapia génica ha supuesto una revolución en la manera de abordar el tratamiento de las enfermedades genéticas, puesto que ha abierto un horizonte para curar enfermedades para las que hasta el momento sólo existían tratamientos orientados a paliar sus síntomas.
La terapia génica es un conjunto de técnicas que utilizan transferencias de material genético para prevenir o curar enfermedades genéticas. Sin duda, es una de las mejores alternativas de todas las posibles, pero probablemente también una de las más complejas. Va directamente a la raíz del problema mediante la transferencia de una versión correcta de un gen, para compensar el gen defectuoso que está causando la enfermedad. Entre los principales obstáculos de esta aproximación, se encuentra la dificultad de dirigir el material genético específicamente a aquellas células o tejidos donde hace falta que el gen ejerza su función, o que la regulación del gen introducido se aproxime a la forma en que se regula en las personas sanas.
A través de la terapia génica, se puede conseguir restablecer la función del gen mutado, siendo la estrategia más común la introducción de una copia normal de éste a las células sin que se integre en el material genético. También se puede inhibir o bloquear el funcionamiento de aquellos genes que contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
La terapia génica puede ser aplicada mediante diferentes estrategias:
- Ex vivo: consiste en extraer las células que se deben reparar de un paciente, repararlas en el laboratorio y volverlas a reimplantar en el organismo del individuo en cuestión.
- In situ: consiste en introducir el gen reparador directamente en las células del propio órgano defectuoso del individuo.
- In vivo: consiste en administrar directamente al paciente el gen corrector para que éste alcance el punto a tratar.
En el desarrollo de dicha terapia hay que tener en cuenta diversos factores.
- Es necesario saber cuál el “tejido diana”, aquel que va a recibir la terapia.
- Conocer si es posible tratar “in situ” el tejido afectado.
- Cuál es el vector apropiado que servirá para introducir el gen en el «tejido diana».
- Cuál es la eficacia del nuevo gen, y saber qué respuesta tendrá el órgano o “tejido hospedador” con la entrada del gen modificado.
Para que la terapia génica funcione se debe introducir el gen terapéutico en cientos de millones de células, y para ello es necesario un vehículo o vector que lo transporte hasta el interior de las mismas.
Un buen vector al menos debe:
- Ser reproducible y estable.
- Permitir la entrada de material genético en las células (dependiendo de la tecnología el gen se insertará o no en el material genético de la célula)
- Reconocer y actuar sobre células específicas.
- Poder regular la expresión del gen terapéutico.
- Carecer de elementos que induzcan una respuesta inmune.
- Ser inocuo o que sus posibles efectos secundarios sean mínimos.
Se agrupan cuatro tipos de virus: retrovirus, adenovirus, virus adenoasociados y herpesvirus.