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La terapia génica ha supuesto una revolución en la manera de abordar el tratamiento de las enfermedades genéticas, puesto que ha abierto un horizonte para curar enfermedades para las que hasta el momento sólo existían tratamientos orientados a paliar sus síntomas.
La terapia génica es un conjunto de técnicas que utilizan transferencias de material genético para prevenir o curar enfermedades genéticas. Sin duda, es una de las mejores alternativas de todas las posibles, pero probablemente también una de las más complejas. Va directamente a la raíz del problema mediante la transferencia de una versión correcta de un gen, para compensar el gen defectuoso que está causando la enfermedad. Entre los principales obstáculos de esta aproximación, se encuentra la dificultad de dirigir el material genético específicamente a aquellas células o tejidos donde hace falta que el gen ejerza su función, o que la regulación del gen introducido se aproxime a la forma en que se regula en las personas sanas.
A través de la terapia génica, se puede conseguir restablecer la función del gen mutado, siendo la estrategia más común la introducción de una copia normal de éste a las células sin que se integre en el material genético. También se puede inhibir o bloquear el funcionamiento de aquellos genes que contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
La terapia génica puede ser aplicada mediante diferentes estrategias:
- Ex vivo: consiste en extraer las células que se deben reparar de un paciente, repararlas en el laboratorio y volverlas a reimplantar en el organismo del individuo en cuestión.
- In situ: consiste en introducir el gen reparador directamente en las células del propio órgano defectuoso del individuo.
- In vivo: consiste en administrar directamente al paciente el gen corrector para que éste alcance el punto a tratar.
En el desarrollo de dicha terapia hay que tener en cuenta diversos factores.
- Es necesario saber cuál el “tejido diana”, aquel que va a recibir la terapia.
- Conocer si es posible tratar “in situ” el tejido afectado.
- Cuál es el vector apropiado que servirá para introducir el gen en el «tejido diana».
- Cuál es la eficacia del nuevo gen, y saber qué respuesta tendrá el órgano o “tejido hospedador” con la entrada del gen modificado.
Para que la terapia génica funcione se debe introducir el gen terapéutico en cientos de millones de células, y para ello es necesario un vehículo o vector que lo transporte hasta el interior de las mismas.
Un buen vector al menos debe:
- Ser reproducible y estable.
- Permitir la entrada de material genético en las células (dependiendo de la tecnología el gen se insertará o no en el material genético de la célula)
- Reconocer y actuar sobre células específicas.
- Poder regular la expresión del gen terapéutico.
- Carecer de elementos que induzcan una respuesta inmune.
- Ser inocuo o que sus posibles efectos secundarios sean mínimos.
Se agrupan cuatro tipos de virus: retrovirus, adenovirus, virus adenoasociados y herpesvirus.
El gen CTNNB1 es un buen candidato para la terapia de reemplazo génico porque el síndrome es causado por una mutación de la perdida de función, es decir, una copia del gen no funciona correctamente, y también porque este gen es suficientemente pequeño para adaptarse al vector elegido.
Esta enfermedad genética es causada por un gen defectuoso o no funcional, sin embargo, la terapia génica permite la entrada de copias de reemplazo de genes defectuosos mediante el uso de un vector (AAV9).
Reemplazar un gen defectuoso de esta manera podría permitir curar o aliviar los síntomas de la enfermedad. El tratamiento consiste en que el paciente reciba mediante una única dosis, una nueva copia funcional del gen faltante o no funcional mediante la utilización del vector, y se distribuya por las células del cuerpo para que de ese modo surjan las mejorías en los trastornos que afectan a los pacientes con dicho síndrome.
A día de hoy se ha iniciado un programa de terapia génica para CTNNB1. Este programa está dirigido por la Universidad de Sidney y el Instituto de Investigación Medica Infantil, en cooperación con el Instituto de Química de Eslovenia. Participa igualmente University Medical Centre Ljubljana, Children´s Hospital y Hugh Kaul Precision Medicine Institute. University of Alabama, Birmingham.
Estas son las fases programadas para los próximos años:
- Producción de distintas variantes de genes terapeúticos CTNNB1 y genes correspondientes que regulan su expresión.
- Prueba de construcciones genéticas con el fin de evaluar la eficiencia del gen. A continuación se forma un AVV clínico (vector adenoasociado) que contiene construcciones CTNNB1.
- Evaluación de la estabilidad del gen CTNNB1 en AVV.
- Prueba de nuevos vectores en neuronas y orgánulos.
- Investigación sobre expresión y sobreexpresión en modelos animales.
- Colaboración con un equipo de investigación, incluidas las clínicas, para optimizar la carga terepeútica (dosis) de genes empaquetados en un vector viral.
- Colaboración con equipo de producción clínica para desarrollar protocolos personalizados que permitan la fabricación de vectores de nivel clínica con fines terapeúticos.
Puedes ayudarnos en el impulso de este proyecto colaborando económicamente desde nuestra web
Colaboración entre Fundación COLUMBUS y la Asociación CTNNB1
La Fundación Columbus nació en 2017 con el objetivo de facilitar el acceso a las terapias más avanzadas y efectivas a niñas y niños con cáncer o enfermedades raras para mejorar su esperanza y calidad de vida. Dentro del programa de enfermedades raras facilitamos el acceso a los pacientes a la terapia génica para tratar enfermedades raras monogénicas, como CTNNB1.
Trabajamos tanto en proyectos propios como en proyectos liderados por otros grupos de investigación, como es el caso del proyecto de Spela Mirosevic. En esta línea ayudamos a la Asociación CTNNB1 de dos maneras:
- Asesorándoles en materia de terapia génica enfocada al proceso de manufactura. En este caso concreto hacemos de interlocutores entre el proyecto de investigación de Spela Mirosevic y la Asociación CTNNB1.
- Dándoles acceso, llegado el momento, a la producción de manufactura del vector para el tratamiento con terapia génica. Esto es posible gracias al acuerdo que tenemos con Viralgen Vector Core, para facilitar lotes de vectores virales para los desarrollos en fase preclínica.
Así, llegado el momento en el que el proyecto de investigación esté suficientemente avanzado para vislumbrar la manufactura del vector para CTNNB1, dicha manufactura se realizaría en Viralgen, que es una de las empresas lideres mundiales en fabricación de vectores virales domiciliada en San Sebastián, gracias al acuerdo que tenemos entre la Fundación y esta empresa. Según este acuerdo, Viralgen proporciona su conocimiento, acceso a capacidad y fabricación de vectores AAV con un descuento significativo para los programas clínicos en enfermedades raras para las que existe una disponibilidad terapéutica comercial limitada.
Desde la Fundación Columbus (Columbus Children´s Foundation en EEUU) hemos conseguido importantes avances para acelerar otros tratamientos para enfermedades raras con terapia génica, como el de la deficiencia de L-aminoácido aromático de descarboxilasa (deficiencia de AADC) o párkinson infantil. Hasta el momento más de 25 niños de todo el mundo han recibido tratamiento en los centros de Europa y EEUU donde trabajamos, con excelentes resultados que han mejorado radicalmente su calidad de vida y la de sus familias. Además, hemos sellado ya varias alianzas con otras asociaciones con el objetivo de promover los programas internos de investigación que actualmente existen para enfermedades raras y brindar acceso terapéutico a las personas afectadas.
Para seleccionar las enfermedades con las que trabajamos, contamos con un panel de expertos a nivel mundial. Este comité analiza cada solicitud teniendo en cuenta la promesa científica, la falta de interés comercial, la preparación para la traslación y la calidad del equipo de desarrollo.